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GMP六大系统---物料系统

圣云翰咨询2020-09-20 13:54:58

1、构建物料系统的目的

物料系统检查过程中,对中间产品(中间体),最终产品(原料药)所使用的包括水、气在内的原料、容器/栓塞及中间产品(中间体)、最终产品(原料药)的管理方法是否合规,开展生产活动时的遵守状况、管理状态是否符合要求进行调查。

    确认内容包括:操作规程(SOP)・记录、物料接收、分类、分区域保管、标签管理、出入库管理、不合格品管理、设施及设备的3Q确认、设备・仪器管理、校验、卫生管理、环境管理、出货放行、教育培训等方面。


2、物料系统的确认内容

和上一篇“厂房设施与设备系统”一样,作为物料系统检查的确认手段及方法,厚生劳动科学研究费补助金(医药品・医疗器械等调整科学综合研究事业)、GMP检查方针方法研究(平成17年(2005年)度  分担研究报告书)中提出日本药政部门实施GMP符合性调查时,可以有效地运用检查表。(详细内容可参考以下链接浏览。

http://www.nihs.go.jp/drug/PhForum/GMP2006.pdf )        

对“厂房设施及设备系统”中列出的每一个确认项目补充了部分说明,同时从检查表中整理出检查重点,希望大家对照确认一下所在公司的当前状况是否合规。 

另外,和上篇一样,下述各确认项的句末括号中也标记了该条内容的出处,具体参考如下:

省令:《医药品及医薬部外品的生产管理及质量管理基准的省令(GMP省令第179号)、平成16年(2004年)12月24日》

硬件设施省令:《药局等构造设备规则、 昭和36年(1961年)2月1日》

GMP指南:《医药品制剂GMP指南、平成16年(2004年)度厚生劳动科学研究报告书》


1、操作规程(SOP)・记录

有关“物料系统”的操作规程记录,“管理监督系统”中的文件管理要求制定操作规程类文件,产品、原辅料等仓储管理有关的操作规程的编写也符合此条要求。上一篇“厂房设施及设备系统”中,该项也是确认内容之一,其中必须确认设备设施的设计维护等相关内容是否形成文件规范。

 “物料系统”中必须关注仓储管理,确认下述各项目的步骤是否清晰明确。

关于记录,和“管理监督系统”中提出的“数据完整性”要求一致,“物料系统”也必须保证符合数据完整性原则

?生产企业等应该编写适用于本企业的生产管理标准操作规程。操作规程中应记载“产品等”的保存、生产过程控制及其他必要的项目内容(省令第8条第2项

□ Yes  □ No


?质量部门会同制剂的制造销售企业对原辅料及包材的供应商进行评估,从审核批准合格的供应商处采购(GMP指南6.11)  

□ Yes  □ No


?关键物料及包材的供应商与生产商如若不同,须掌握该物料生产商的名称(企业法人名称 如有)及生产地址(企业法人办公室所在地 如有)等信息。(GMP指南6.12) 

□ Yes  □ No

   

2、物料接收管理 

物料接收管理中必须要确认以下项目内容:首先原辅料、包材供应商是否是质量部门审核批准的合格供应商;审批程序是否已形成文件规范;符合性审查是否全部完成;产品质量回顾中是否对原辅料、包材验收时检验结果进行评估等。

?生产企业等应要求生产部门根据操作规程等,实施以下各项与生产管理相关的业务内容。

五 产品等应按批存放,包材应按包装单位合理存放,有序安排进出入库。同时编写相关完整记录并保存(省令第10条第5号)。  □ Yes  □ No


?新进厂物料与现有的库存(包括大容量储槽中的现有溶剂等)混合前,必须事先对新进厂物料进行检验分析,经检验合格后才可予以放行。为防止新进厂物料与现有库存中发生混淆应建立必要的书面规程。(GMP指南6.21)。 

□ Yes  □ No


?质量管理部门会同制剂的制造销售企业,对关键原料及包材的供应商进行评估。(GMP指南6.10)。

□ Yes  □ No


3、分类、分区域保管      

原辅料、包材及产品必须有序存放在事先规定的不同区域。仓库要有标有仓库区域的平面图,图上标明各区域贮存类别,同时现场也必须用明确的标识标出。对于要求贝博网站多少储存的物料或产品,必须建立适当的温度监控程序,在设定好的温度环境下储存。

此外,仓库区域平面图中须标出不合格品的储存区域,同时严格要求实施上锁管理。对不合格品实施的上锁管理中,要制定钥匙控制及管理要求,质量部门必须明确规定钥匙由专人管理,未经允许,不得私自动用。

?有关省令第10条第5号中产品等及包材“正确、合理地存放,有序地安排出入库。同时制成相关完整记录并保存”的具体内容如下。

A:产品、原辅料及包材应明确存放在不同的区域。

B.产品等及容器(制造销售申报材料或公文中规定了规格标准及检验分析方法),要求按照不同种类,将检验分析前后的状态用清晰醒目的标识标明,或分区存放。此外,当分析结果判定为“不合格”时,应将该类产品及容器与其他物料隔离,分区存放。(不成批的血液制品除外)

C.不成批的血液制剂相关的产品等及包材(标签及包装材料除外),要求按照不同种类,将检验分析前后的状态用清晰醒目的标识标明,或分区存放。此外,当分析结果判定为“不合格”时,应将该类产品及包材与其他物料隔离,分区存放。(药食监麻发第033011号第3章第3条10-(10))。 

□ Yes  □ No


?原辅料及包材的使用、存放应当能够最大限度地避免分解、污染及交叉污染(GMP指南6.40)。 

□ Yes  □ No


?仓储区域的原辅料及包材,应根据其性质有序分批贮存和周转,发放应采用“先进先出”原则(特殊情况除外)(GMP指南6.42)。 □ Yes  □ No


4、标签管理

仓库中存放的所有产品、原辅料及包材均应有清晰醒目的标签,标明其质量状态(待验/合格/不合格/批准放行/拒绝放行等)。坚决杜绝发生:使用未经检验分析处于待验状态的原辅料、包材,及将拒绝放行的产品错误放行等情况。

?盛装原料及包材的容器应贴上正确的标签。标签上至少应记录以下内容。同时,当按照批次或其他单位进行挪动时,应可根据标签信息识别各批次的状态。此外,采用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。

1) 品名

2) 批号或管理代码(企业内部使用的流水号)

3) 内容物的质量状态(例如:“隔离中”、“检验分析中”、“合格品”、“不合格品”、“退货”、“召回品”等)

4) 必要时,标明有效期、贮存期或复验期(GMP指南6.24

□ Yes  □ No


5、出入库管理

原料、包材等物料接收时,要求不使用生产商的物料编号,必须设定企业内部使用的管理代码(流水号)。这是因为如果按照生产商的物料编号,出现同一批次分批交货(不同日期抵达)的情况,就不能充分实施先进先出(FIFO)的管理原则。

此外,产品、原辅料及包材的出入库情况使用完全计算机化仓储管理的情况,要注意所有的仓储区物料、产品等都必须受计算机化系统(CSV)的控制。

?(10) 有关省令第10条第5号中产品等及包材“正确、合理地存放,有序地安排出入库。同时制成相关完整记录并保存”的具体内容如下。

⑥关于产品的保存及出入库管理,须详细记载不同产品、不同批次的入库时间、入库数量、贮存中采取的措施、发放时间、发放数量及发货地址等,并制成完整记录。(不成批的血液制剂除外)(药食监麻发第0330001号第3章第3项第10条-(10)

□ Yes  □ No


6、不合格品管理

3所述分类、分区域保管中也强调了对不合格品必须实行隔离、上锁管理。除了实施上锁管理以外,还必须及时作销毁处理(禁止长时间放置不管)。要求必须在操作规程中明确规定从判定为不合格品到实际销毁的期限、销毁方法等。

?生产企业等事先指定的专门人员,对有质量问题的产品实施召回时,应根据操作规程,对召回产品进行一段时间的隔离存放并妥善处理。(省令第17条第1号)。

□ Yes  □ No


7、设施及设备的符合性确认

关于产品、原料及包材的仓储设施(仓库设施),必须对其符合性进行确认(3Q确认)。除了设施及设备的符合性确认(保证设施无裂缝、缝隙等)外,还必须获取及分析为设置温湿度监控点提供依据的数据(温度分布验证)。

?施行规则第26条第1项第5号及第2项第3号的分类、和施行规则第36条第1项第5号及第2项第3号的不同类别的生产企业,其制造所的厂房设施及设备的基准要求如下。

一 为确保卫生、安全地保管产品等及包材,应配备必要的设施。二 生产操作区应该有足够的面积

  三 配备产品等及包材检验分析用的必要的设施及设备。但是,当该生产企业被允许使用其它检验分析设备,或者委托其它检验分析机构进行分析实验时,则此规定不适用。(硬件设施省令第10条

□ Yes  □ No


8、设备仪器管理

在产品、原料、包材涉及的设备仪器的管理中,必须对允许携入仓库区域内的物品进行限制(禁止使用木托盘),以及对托盘清洁相关的内容作出规定。

    当采用自动化仓库(立体仓库),并通过计算机系统控制物料出入库时,全部物料受计算机化管理系统(CSV)的控制。在GMP合规性调查中,曾经也对自动化仓库的清洁卫生程序等相关内容提出问题。此外,还必须充分考虑防止货架掉落对策和相应的安全措施。

生产企业等应要求生产部门根据操作规程等,定期对生产设施及设备进行检查和维修保养,同时编写相关完整记录并保存。(省令第10条第8号)。 □ Yes  □ No

生产企业等必须要求质量部门根据操作规程等,定期对检验分析设备及仪器进行检查和维护保养,编写相关完整记录并保存。同时正确、有计划地对检查分析的计量仪器进行定期校验,制成相关记录并保存。(省令第11条第1项4号)。

 □ Yes  □ No


?对产品的质量有可能产生影响的所有公用设施(蒸汽、气体、压缩空气等 )应当定期实施监控,以保证其符合规定的标准。在超出限度时,应当采取相应措施(GMP指南4.20) 

□ Yes  □ No


9、校验

如上所述,在实施温湿度监控时,必须对所使用的温湿度计进行校验。

假设发生停电,一定会考虑到使用备用设备进行监控。停电时,空调停止运行,为了评估温度是否发生了偏差(温度、时间),必须要求有相应的温湿度数据提供依据。备用的仪器如果不进行校验,监控结果也就毫无意义。

?生产企业等应要求生产部门根据操作规程,合理进行计量仪器的校准。同时编写相关记录并保存。(省令第10条第8号)。 

□ Yes  □ No


?医药品医药部外品GMP省令第10条第8号中与生产管理相关的计量仪器的校准,及第11条第4号中与检验分析相关的计量仪器的校准管理程序中,要求列出所有计量仪器的清单,评估各仪器对产品的质量风险,事先规定是否需要校准及校准频率等。

?计量仪器应该使用可以溯源至国家计量标准的方法进行校准。(GMP指南4.81)。  

□ Yes  □ No


?关于重要的计量仪器,必须明确标识其校准状态。要求在仪器上贴上标签、标识,标签上须注明校准结果和下次校准日期。(GMP指南4.82) 

□ Yes  □ No


?禁止使用不符合计量校准规范的计量仪器。对校准不合格、超过校准日期的仪器必须贴上“禁用”标签。(GMP指南4.83

□ Yes  □ No


?重要的计量仪器一旦发现与事先规定的校准标准值存在一定偏差时,必须对前次校准后使用该仪器生产的产品质量进行彻底调查评估。具体调查方法,例如可以用正常计量仪器对上次校准后生产的产品的留样进行检验分析,结果进行对比,确认测量数值是否存在问题等方法。当调查结果确认有异常时,必须积极采取必要的措施。(GMP指南4.84)。 

□ Yes  □ No


10、卫生管理

产品、原辅料及包材的储存区域必须积极采取防止异物混入措施。如上所述,不仅要考虑到厂房设施及设备构造的符合性,也必须重视操作岗位人员的管理工作。洗手是卫生管理的基本要求,必须将正确的洗手方法规定到操作规程中以确保正确性和规范性。

此外,正确的更衣程序、外来人员的准入限制(允许到何种程度)等也是明确区分仓库内的洁净区/非洁净区重要的管理项目。

?生产企业等应根据不同区域制定相应的“卫生管理标准操作规程”并保存。操作规程中应记载厂房设施及设备的卫生管理、职员的卫生管理及其他必要的项目内容(省令第8条第1项)。 

□ Yes  □ No


?第1项“厂房设施及设备的卫生管理、职员的卫生管理及其他必要的项目内容”中包含以下具体内容。

A.设施及设备的卫生管理相关事项

(1)有关应保持清洁的设施设备的事项

(2)有关设施设备清洁频率的事项

(3)有关设施设备清洁操作程序的事项

(4)有关确认设施设备清洁情况的事项

(5)其他设施设备的卫生管理的事项

B:人员的卫生管理相关事项

(1)有关人员更衣标准等事项

(2)有关把握员工健康状况的事项

(3)有关洗手程序的事项

(4)其他职员卫生管理的必要事项

C.其他卫生管理的必要事项(药食监麻第0330001号第3章第3条第8项(4) 

□ Yes  □ No


?所有盛放原料及包材的容器不得直接放置于地面。为保证其洁净度和便于后续的检验分析,必须放置在与地面有一定距离的托盘、垫仓板等上面(GMP指南6.41

□ Yes  □ No


11、环境管理

如上述多个确认项目内容所示,必须对通过符合性确认的设备设施实施日常监控,并保留相应记录。除温湿度管理以外,下一条防虫防鼠问题也必须通过严格的日常监控进行管理。

?第2项“产品等的储存、生产工艺的管理及其他必要的项目内容”中包含以下具体内容。

(4)作业环境管理相关事项(药食监麻第0330001号第3章第3项第8条(7)

□ Yes  □ No


12:防虫防鼠管理

由于产品中发现虫子(或者虫子尸体的一部分)从而导致的产品回收,不论事后采取何种措施,都是致命的缺陷。因此不能只依赖一时的鼠虫害治理,必须展开大范围的调查及严格的日常防虫监控,对仓库内的虫害入侵风险进行评估。当某个时期出现虫害捕获数量明显增加趋势(超出设定的警戒限)时,必须按照防虫对策的“行动限”计划(事先制定好的)采取相应的措施积极应对。

此外,了解虫类的生活习性可以发现虫害喜欢的环境,也就可以大致了解虫害的入侵途径。防虫防鼠工作应避免完全依赖防虫公司,自己公司内部也必须提高虫控意识,杜绝或减少虫害入侵。

?卫生管理标准操作规程中应详细记载有关灭鼠药、杀虫剂、防霉剂、消毒剂、清洁剂等药品的使用规定。(GMP指南4.51) 

□ Yes  □ No


?生产企业在具体操作时,应遵守下列事项。    

二 防止鼠类、蚊子、苍蝇等虫害在工厂内外的发生,控制虫害在最低水平。(放射性医药品的制造及管理规则第2条第2号) 

□ Yes  □ No


13、放行管理

审核人按照“成品审核放行单”严格审核,审核符合要求后批准放行。笔者曾听过这样的案例:工厂因为卡车安排调度的问题,在放行判定结果出来之前,就将产品装上卡车并发往客户处。这是严重的违反GMP管理的事例,希望大家一定要注意杜绝此类问题的发生。

同时,在从仓库运出产品时,卷帘门一直呈开放状态,从异物防范对策、防虫对策角度考虑必须限定与外界开放的时间。特别要注意在日落前后这段时间的虫害入侵情况。

此外,要求进行温度控制的作业(特别是夏季),有些产品长期存放在仓库的理货区,为避免偏离储存条件、防止偏差的发生,应当在此区域迅速进展开作业。同时,必须对产品在装入ballbet贝博官网下载货车之前的温度、货车运送途中的温度进行合理地控制。(GDP:Good Distribution Practice 药品良好流通规范)

?决定是否可以从制造所批准放行产品的产品放行责任人应具备一定的专业资质和生产质量管理经验,能正确、有序地执行该业务内容(省令第12条第2项)。 

□ Yes  □ No


?产品放行责任人履行职能时,制造业者等不得干扰和阻扰 (省令第12条第3项)。 

□ Yes  □ No


?放行负责人未做出最终判定前,制造业者等不可擅自放行(省令第12条第4项)。 

□ Yes  □ No


?须制定一个对产品质量不产生恶劣影响的方式进行贝博app体育(GMP指南9.20)。 

□ Yes  □ No


?负责产品贝博app体育的人员应确认并遵守规定的贝博app体育条件及储存条件(GMP指南9.21)。 

□ Yes  □ No


?供其他生产企业生产时所用的产品在放行时,如若发现有危及此产品质量的事态发生时,应立即将此事态告知给终端的医药品制造销售企业,此外还应告知给下游直接用户的生产企业。(GMP指南9.22)。 

□ Yes  □ No


14、教育培训

在“物料系统”的检查过程中,规定了大多数确认项目和内容。对人员实施的操作规程和实际技能的培训都有可能直接或间接地影响产品质量。因此要高度重视对员工的教育培训工作,做好相关记录以保证产品质量。

?生产企业等应事先指定专门人员,根据操作规程,实施以下各项内容。

一  必须有计划地对从事生产质量管理的人员实施与生产管理及质量管理相关内容的教育培训。

二 教育培训的实施情况须以书面形式向生产管理人员报告。

三  编写教育培训实施的相关记录并保存。(省令第19条

□ Yes  □ No


?“教育培训”的内容包含理论教育和实际操作技能两方面(药食监麻发 第0330001号第3章第319.(4)

□ Yes  □ No


?“与生产管理有关的必要的教育培训”,根据从事作业类型的不同,包含以下内容。

(1)GMP概论(包括相关法令)

(2)卫生管理概论

(3)该制造业者等(或制造所)相关的GMP概要

(4)与实际岗位专属技能相关的事项(包括实操培训)

药食监麻发第0330001号第3章第3 19.(5)) 

□ Yes  □ No


?教育培训的实施情况,应由质量部门予以审核批准。(GMP指南3.21)。 

□ Yes  □ No


?对于外来人员或者未经培训的人员, 原则上不得进入生产区及检验分析有关的区域(以下称为“检验分析区”)。特殊情况特需进入的,应当事先对相关注意事项进行指导。 (GMP指南3.23)。

□ Yes  □ No


此篇笔者对GMP合规性调查中作为系统检查制度的概要和构成体系之三的“物料系统”进行了阐述。日本的药政部门(PMDA)实施的GMP合规性调查中,第一项“视察车间”时最先检查的就是产品、原辅料及包材存储区域(仓库)管理。如果这一环节比较混乱,没有进行规范且有序地管理,极有可能对后续的调查产生一定的负面影响。

制药企业无论其规模大小,都必定设有仓库。日本药政部门实施的GMP合规性调查中,由于仓库管理混乱产生的缺项项目占比不低。希望大家引起重视,抓住检查的要点。

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