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【深度解读】免疫治疗最新应用进展

原能细胞2020-09-03 16:21:28


免疫系统纷繁复杂,近百年来人们经过漫长的探索,试图通过提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性、激发和增强机体抗肿瘤免疫应答、协同机体免疫系统等方法杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长,但均未取得令人满意的疗效。



在我国古代就有记载使用相关方法治疗天花等尝试,免疫治疗在医学发展史上是为患者带来福音的。肿瘤的免疫治疗始于18世纪,在上世纪80年代出现IL-2治疗、细胞生物治疗等,后经几十年的发展,出现T细胞靶向治疗等。与传统治疗方法试图直接杀伤肿瘤细胞不同,肿瘤免疫治疗(Immuno-oncologyTherapy)通过激活机体免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤,其思路是革命性的。近3年内,FDA批准了首个PD-1Pembrolizumab(Keytruda)、首个溶瘤病毒Talimogenelaherparepvec(lmlygic)、首个BiTEs(BispecificT-Cell Engagers) Blinatumomab(Blincyto)、首个CAR-T tisagenlecleucel(Kymriah),这类药物的出现标志着新的免疫治疗掀起一轮风暴。


虽然这些药物在国内还未上市,但是对很多经历过多线治疗、已经无更好选择的患者来说无疑是最后求生的希望。今天我们盘点了部分免疫治疗类药物的最新临床应用,希望这些药物尽早在国内上市,造福更多癌症患者。


CTLA-4单抗(Ipilimumab)


CTLA-4(CytotoxicT-Lymphocyte-Associated Protein 4,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)是表达在已激活的T-effector细胞和T-regulatory细胞表面的受体。CTLA-4在多种癌症中过表达,导致肿瘤生长失控;而抑制CTLA-4可增强T细胞活化和增殖,同时下调T-reg介导的免疫抑制。


首个CTLA-4抑制剂是于2011年获批上市的YERVOY(Ipilimumab),由BMS研发。它也是FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂药物,用于治疗晚期黑色素瘤。近年来,Ipilimumab与其它药物的联用被认为是一个可行的思路。2015年10月,FDA批准Nivolumab联合Ipilimumab用于治疗BRAF V600野生型的无法手术或晚期黑色素瘤患者,取得不错的疗效。


PD-1信号通路


PD-1单抗(Opdivo、Keytruda)


程序性死亡因子-1(programmed death 1, PD-1)是一种I型跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族成员,主要表达在活化T细胞上,以单体的形式存在于细胞表面,程序性死亡因子配体(programmeddeath ligand 1, PD-L1)是PD-1最主要的配体,在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。临床前研究发现,阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖,增强免疫反应,从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。


一般来讲PD-1类药物的有效率在20%左右。对于PD-L1高表达的患者可能会达到45%,存在dMMR突变的患者约可达到40%。经典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治疗有效率可达90%。


今年11月13日,百时美施贵宝宣布,其临床3期试验CheckMate-025研究的最新3年生存数据。在既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者中,PD-1单抗Opdivo(n=4063,3mg/kg)治疗组相比依维莫斯(n=397,10mg/d)治疗组中患者的中位生存期(25.8 vs 19.7个月)显著延长,患者的3年生存率(39%vs 30%)也显著提升。此外,Opdivo的安全性数据与之前的研究结果一致。


溶瘤病毒原理


溶瘤病毒制剂(Talimogene laherparepvec)


溶瘤病毒是一类用于恶性肿瘤治疗的病毒。在几十年前,科学家们就已经发现了一些病毒更容易感染肿瘤细胞、可导致宿主肿瘤细胞破裂“溶解”的现象,并且开始利用这一现象开发新的治疗方法。为了提高溶瘤病毒的效果和安全性,研究者们对天然病毒进行了基因工程改造,此次获批上市的就是这样一种改造病毒。

Talimogene laherparepvec是对单纯疱疹病毒进行改造得到的。在进行治疗时,这种病毒制品要在黑色素瘤病灶的局部进行注射,这些病毒可以感染黑色素瘤细胞,在细胞内复制并导致宿主细胞破裂死亡。同时,这种经过改造的病毒还可以表达粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),这种因子可以作用于免疫系统,进一步促进对肿瘤细胞的清除。

基于临床研究结果,FDA批准将这种治疗用于皮肤和淋巴结处无法通过手术完全移除的黑色素瘤病灶。黑色素瘤是源于黑素细胞的恶性肿瘤,在皮肤癌中,它是十分凶险的一种。FDA生物制品评估和研究中心主任卡伦·米德休恩(Karen Midthun)表示:“黑色素瘤是一种严重的疾病,它可以进展扩散到身体的其他部位,这会使治疗变得困难。而此次的批准可以为患者和医务人员提供新的治疗选择。”

CAR-T细胞疗法


CAR-T细胞治疗(Kymriah)


CAR-T,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。具体来说,就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造,令其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回给病人,达到识别、杀死癌细胞的效果。


今年8 月 30 日,诺华的Kymriah(tisagenlecleucel,CTL-019)成为美国FDA 批准上市的首个 CAR-T 疗法,该疗法用于治疗儿童和年轻成人(2~25 岁)的急性淋巴细胞白血病(ALL);同样是在8 月,吉利德以 119 亿美元现金收购了凯特药业(Kite Pharma),紧接着在10 月 19 日,FDA宣布批准了吉利德旗下凯特的 CAR-T 疗法Yescarta(KTE-C19,axicabtagene ciloleucel)上市,Yescarta 成为FDA 批准的第二款 CAR-T 疗法,Yescarta 主要用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。


新型免疫疗法有着巨大的发展潜力和临床应用前景,也为人类面临的大多数医学难题带来了新的希望。以细胞治疗为代表的技术兴起,为应对癌症等重大疾病从本质上提供了全新的解决方案,正迅速改变着医疗保健领域的现状。目前,在全球超过800个再生医学临床试验中,有超过40%的项目属于免疫细胞疗法,仅细胞治疗应用于肿瘤治疗市场就有望在2030年达到300亿美元的规模。


细胞治疗法规与技术研讨会


上个月药品审评中心在北京召开了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》定稿会和《细胞治疗法规与技术研讨会》,国家的产业政策越来越支持免疫治疗的发展,当然国家也在大力推进这一新兴领域的监管,最近出台的药品审评审批改革意见就很好的印证了这一发展趋势。


另外,生物细胞存储领域的壮大发展,也为免疫治疗的临床应用提供了充足且优质的治疗资源,为科学、医学研究提供精确可靠的数据支持,原能细胞则一直秉承着“存原始细胞,储生命之能”的信念,致力于该领域的不断发展,2016年,原能细胞与长征医院共建了全国第一个全自动生物样本库,2017年,又再次合作,共建了-196℃的深贝博网站多少全自动细胞库,从程序降温、贝博app体育到存取,全线使用自动化,确保了存储样本的安全和质量。同时,公司与华盛顿大学合作,共建深贝博网站多少冷冻实验室,研发针对不同细胞的高效冻存技术和相关的冻存产品,进一步巩固公司在行业内的领先水平。


我们相信这一领域的一系列技术一定会为广大癌症患者带来新的选择,我们也希望癌症等重大疾病问题未来会逐步被攻克。


 

存原始细胞,储生命之能 

原能细胞科技集团,由知名企业家瞿建国先生及上市公司开能环保发起创建,地处上海生物医学的硅谷——张江药谷,总部占地约60亩,首期投资12-15亿。原能集团致力于研究、开发细胞生物组织的贝博网站多少冷冻技术与设备,投资建设大规模的贝博网站多少生物冷冻细胞库;构建与细胞、组织样本相匹配的生物信息数据库。公司建有贝博网站多少生物冷冻技术平台,贝博网站多少生物冷冻设备研发平台,免疫细胞、干细胞临床级制备中心,蛋白纯化表达、病毒包装等多个技术平台,为细胞银行的建设发展提供支持。


原能集团与美国华盛顿大学、中国军事医学科学院、复旦大学、上海健康医学院、中科院巴斯德所等科研机构共建科研平台;与上海长征医院、上海中山医院等三甲级医院共建临床平台;携手努力为中国人大健康事业、社会老龄化挑战做出更大的贡献。




原能细胞银行,生命种子的“安全港”


1. 符合国际AABB标准,千万份级大规模专业化全自动生物细胞库,库内全自动智能运行、机器人值守,以确保细胞储存过程的精准、高效无风险;

2. 分区模块组合,存储规模从数万至以上级无限可选,空间布局更科学合理、存取更方便快捷。运行节能,成本耗费更低;

3. 从采集、制备、至储存库环节多重信息安全数码验证,确保样本安全。储运过程由GPS自动定位、远程信息联网管控。流程数据自动记录,故障自动监测报警;

4. 可选单人单空间永久储存方案,及单管单支液氮环境下的存取技术,能确保细胞更私密、安全、可靠;

5. 设有细胞制备液氮工作站连锁联网、贝博app体育至储存库密封无缝自动对接、全程液氮环境保障,确保细胞品质的更安全、更可靠。


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